Bãi bỏ nạn buôn nô lệ trong lãnh thổ của Đế quốc Anh không có nghĩa là chế độ nô lệ đã bị cáo chung, cũng không có mấy cải thiện trong điều kiện sống của nô lệ. Chỉ có một ít quốc gia chấp nhận bãi bỏ nạn buôn nô lệ, và một số tàu thuyền Anh không chịu tuân thủ luật pháp. Hải quân Hoàng gia tuần tiễu trên Đại Tây Dương được phép chặn bắt những tàu buôn nô lệ của các quốc gia khác. Wilberforce cộng tác với các thành viên của Định chế châu Phi nhằm bảo đảm việc thực thi luật cấm buôn nô lệ, đồng thời mở các cuộc đàm phán với các nước khác nhằm vận động cho công cuộc bãi nô.[131][154][155] Năm 1808, Hoa Kỳ bãi bỏ nạn buôn nô lệ, Wilberforce vận động chính phủ Mỹ thực thi việc cấm đoán mạnh mẽ hơn.[156]

Cũng trong năm ấy, Wilberforce rời Clapham đến sống ở Kensington Gore gần trụ sở quốc hội hơn. Chưa bao giờ khỏe mạnh, từ năm 1812 sức khỏe của ông ngày càng suy giảm, Wilberforce từ nhiệm ghế nghị sĩ đại diện hạt Yorshire ở Quốc hội, chỉ đại diện cho một hạt nhỏ ở Sussex, một vị trí không có nhiều trách nhiệm, để dành thì giờ cho gia đình và cho những vấn đề ông quan tâm.[157] Cuối năm 1816, ông công khai đả kích chế độ nô lệ, tuy không đòi hỏi giải phóng nô lệ ngay lập tức.[158]

Năm 1820, sau một thời gian bệnh tật mà mất thị lực, Wilberforce quyết định hạn chế các hoạt động xã hội,[159] dù ông vẫn nuôi hi vọng sẽ "thiết lập nền tảng cho các giải pháp trong tương lai nhắm đến mục tiêu giải phóng những người nô lệ khốn khổ", sứ mạng mà ông luôn tin tưởng dần dà rồi sẽ hoàn tất.[160] Nhận thức rằng cần có người nối tiếp cuộc đấu tranh, năm 1821 ông yêu cầu một đồng sự, Thomas Fowell Buxton, đứng ra lãnh đạo cuộc vận động ở Viện Thứ dân.[159] Trong thập niên 1820, Wilberforce tiếp tục xuất hiện tại các buổi tụ tập chống chế độ nô lệ, chào đón khách mời, và bận rộn liên lạc bằng thư tín với nhiều người để cổ xúy mục tiêu chống chế độ nô lệ.[161][162][163]

Năm 1823 chứng kiến việc thành lập Hội Chống Chế độ Nô lệ, và quyển sách dày 56 trang Appeal to the Religion, Justice and Humanity of the Inhabitants of the British Empire in Behalf of the Negro Slaves in the West Indies của Wilberforce được xuất bản.[164] Ông trình bày luận cứ cho rằng giải phóng nô lệ là một nghĩa vụ đạo đức, rằng chế độ nô lệ là tội ác của quốc gia, và quốc hội cần làm luật để chấm dứt tệ nạn này.[165] Sự không đồng tình của các thành viên quốc hội cùng sự chống đối của chính phủ trong tháng 3 năm 1823 đã vô hiệu hóa lời kêu gọi của Wilberforce.[165] Ngày 15 tháng 5 năm 1823, Buxton đệ trình một giải pháp tiệm tiến cho việc bãi nô,[166] sau đó là các cuộc tranh luận trong ngày 16 tháng 3 và 11 tháng 6 năm 1824, Wilberforce đến đọc những bài diễn văn cuối cùng của mình ở Viện Thứ dân, và một lần nữa chứng kiến sự thất bại của những người chủ trương bãi nô trước sự chống đối của chính phủ.[167][168]